הגן הלאומי קיסריה הוקם במתחם בו התקיים מקום יישוב לאורך שנים רבות.

ראשיתה של ההתיישבות במקום היתה עיר בשם סטקטנוס פירגוס ובעברית מגדל סטרטון שתושביה ניצלו את תנאי השטח והמפרצונים שבאיזור והקימו במקום נמל קטן. אלכסנדר ינאי, כבש את המקום בתקופת מלכותו כחלק מהרצון להרחיב את גבולות מלכותו ולפתוח לה אופקים חדשים.

המלך הורדוס, שהחליף את השושלת החשמונאית בשלטון על הארץ, החליט להקים במקום, עיר נמל גדולה מתוך מגמה לפתח את האיזור, ואכן העיר שגשגה הודות לנמל המודרני [יחסית לאותה התקופה . . ]שהוקם בה ונבנו בה מבני ציבור רבים ומפוארים. כתוצאה מהשגשוג והפריחה של העיר, זלגו לתוכה סממני תרבות רומיים ובעיר הוקמו גם מבני תרבו אופייניים כדוגמת ההיפודרום והתיאטרון וכם מן מקדשים לאלילי האימפריה הרומית. אחרי מותו של הורדוס הפכה קיסריה למקום מושבם של הנציבים הרומאיים. על החיכוכים שהיו בין השלטון בקיסריה למלכות יהודה ניתן ללמוד מהאמירה במסכת מגילה דף ו' עמ' א: "קסרי וירושלים – אם מליאה זו חרבה זו אם מליאה זו חרבה זו". מרכזיותה של קיסריה בשלטון הרומי גם מתבטאת בכך שרבי עקיבא, מגדולי החכמים ומעשרת הרוגי מלכות הוצא בה להורג.

בקיסריה היה ריכוז יהודי חשוב וריכוז [ובין הממצאים שנמצאו במקום ישנו גם בית כנסת מפואר] ובין היהודים שחיו במקום היו רבנים חשובים כדוגמת רבי השעיה כמתואר בירושלמי, במסכת תרומה פרק י הלכה ז': "אמר ר' יוחנן: כשהיינו הולכים אצל ר' הושעיה רבה לקיסרין ללמוד תורה" בקיסרין [היא קיסריה] אף שכן רבי אבהו מאמוראי הדור השלישי וחבורת הלימוד שלו נקראת בגמרא בהרבה מקומות "רבנן דקיסרין" ורבות מתקנותיו, כדטגמת סדר התקיעות בראש השנה נתקבעו לדורות.בשעת מותו, כדי להמחיש את גדולתו גם בעיני הרומאים תיארה הגמרא במסכת מועד קטן דף כ"ו עמ' ב' "כשמת ר' אבהו הורידו אפילו עמודי השיש שבקסרי דמעות". 

קיסריה  נפגעה מס' פעמים ברעידות אדמה ושרדה, אולם במאה ה7 לספירה נכבשה העיר, יחד עם כל ארץ ישראל ע"י המוסלמים שהחריבו את המקדשים הרומיים וחלק מהעיר והקימו במקום מסגד גדול ומפואר. בין המאות ה 10 וה 12 היו בארץ ישראל ובאיזור קיסריה קרבות רבים בין הצלבנים לכוחות המוסלמיים בראשותו של סאלח א-דין והשליטה בעיר עברה מס' פעמים בין הצדדים עד שבמאה ה 13 לספירה נכבשה קיסריה על ידי הסולטן ביברס הממלוכי שהחריב אותה [בדומה למה שעשה לשאר ערי החוף כדוגמת אפולוניה].

בראשית המאה ה18 הוקם על חורבות קיבריה העתיקה כפר שיועד בתחילה לפליטים בוסנים, ובמלחמת העצמאות ברחו תושבי המקום, ובאדמות שמסביב לישוב העתיק, שנרכשו שנים קודם לכן ע"י הברון רוטשילד, הוקם ישוב שכיום הפך לישוב משגשג.

קיסריה מוזכרת במסכת אוהלות בדף מ"ט כמקום המוקף בתי קברות "מזרח קסרין ומערב קסרין – קברות" .